NOVIDADES NO TRATAMENTO DO CANCER DE MAMAS.. MUITO INTERESSANTE. VALE A PENA LER ATÉ O FINAL.

Novidades no Tratamento do Câncer de Mama:
Os Inibidores de Aromatase


Dra. Priscila Hermont B. Gonçalves¹ - Dr. José Bines^2
1Oncologista Clínica da Oxion, Coordenadora da Pesquisa Clínica em Oncologia da Biocâncer,
Oncologista Clínica do Hospital da Baleia - Belo Horizonte, Minas Gerais.
²Médico do Serviço de Oncologia Clínica do Instituto Nacional de Câncer.

Dra. Priscila Hermont B. Gonçalves

INTRODUÇÃO

O objetivo da adjuvância em câncer de mama é aumentar a sobrevida daquelas pacientes submetidas à cirurgia, através da eliminação de potencial doença micrometastática. Existem diversos fatores prognósticos definidos de forma a se estimar esse risco, sendo os principais indicadores a presença de linfonodos acometidos e o tamanho tumoral. As opções de terapia adjuvante atuais em câncer de mama incluem a quimioterapia e/ou a hormonioterapia, para aquelas pacientes com tumores que expressam receptores hormonais (estrogênio e/ou progesterona).

A hormonioterapia na adjuvância até recentemente era baseada principalmente no uso de tamoxifeno por um período de cinco anos, ficando os demais tratamentos hormonais restritos aos casos de contra-indicações ao uso deste. Recentemente, entretanto, os inibidores da aromatase (IA) de terceira geração têm colocado a supremacia do tamoxifeno em cheque.

Neste artigo discutiremos alguns aspectos importantes na adjuvância hormonal, enfatizando a importância e o modo de administração da terapia hormonal, discutindo a duração do tratamento hormonal e a escolha do hormônio a ser utilizado em cada caso. A importância crescente dos IA neste cenário será especialmente abordada.

Dr. José Bines

O RECEPTOR HORMONAL

Sabe-se que cerca de 70% dos tumores de mama expressam o receptor de estrogênio (RE) e/ou o receptor de progesterona (RP),⁽¹⁾ tornando estas células o alvo ideal para o tratamento hormonal. Esta expressão varia de acordo com a idade, sendo mais freqüente nas mulheres com câncer de mama após a menopausa.

A presença do receptor hormonal deve ser avaliada por imunoistoquímica na peça fixada em parafina e posteriormente quantificada por patologistas treinados. Uma imunoistoquímica com pontuação maior do que 2 (correspondendo a 1 a 10% de células fracamente positivas) define positividade.⁽²⁾

O PAPEL DO TAMOXIFENO

O estrógeno desempenha um papel mitogênico no desenvolvimento do câncer de mama. Desta forma, a inibição de sua síntese ou bloqueio de sua ação são estratégias importantes no tratamento da neoplasia de mama.

O tamoxifeno age ligando-se competitivamente ao receptor de estrógeno no tecido tumoral e em outros tecidos, formando um complexo nuclear que diminui a síntese de DNA, inibe os efeitos do estrógeno e acarreta a parada de crescimento celular. É um forte antagonista do estrógeno na mama e possui efeitos agonistas fracos em diferentes tecidos (por ex.: endométrio).⁽²⁾

O uso do tamoxifeno por cinco anos, naquelas pacientes com receptor hormonal positivo ou desconhecido, mostra dados impressionantes, com diminuição de recorrência local e contralateral de 47% e redução de 26% na mortalidade, quando comparado a placebo.⁽⁴⁾ Posteriormente observou-se que somente é efetivo nos tumores com receptores hormonais positivos, sendo ineficaz nos casos com receptores negativos.⁽⁵⁾

Entretanto, sua utilização não evidenciou benefício além dos cinco anos de uso, pelo contrário. O estudo NSABP B-14 (fig. 1) mostrou que seu uso por um total de dez anos acarretou um decréscimo na sobrevida livre de doença. É possível que isso se deva ao desenvolvimento de ação agonista do tamoxifeno na mama após um determinado período.⁽⁶⁾

Figura 1. Recidiva e mortalidade por câncer de mama ao longo dos anos - Oxford Overview

Um número significativo de pacientes ainda apresenta recidiva do câncer de mama nos anos iniciais e nos cinco anos seguintes ao término da adjuvância. Este foi o cenário no qual os estudos com os IA se inseriram.

O PAPEL DOS INIBIDORES DE AROMATASE

Os inibidores da aromatase (IA) são moléculas que atuam inibindo a enzima (aromatase) responsável pela conversão periférica de androstenediona e testosterona em estradiol e estrona (fig. 2). Ao contrário do tamoxifeno, os IA não possuem atividade agonista.⁽⁷⁾

Figura 2. Síntese de esteróides e atuação dos inibidores da aromatase.

Existem várias gerações de IA disponíveis no mercado atualmente, sendo classificados em geração, de acordo com a sua ordem de desenvolvimento clínico e em tipos, de acordo com o mecanismo de ação. Os do tipo 1 são análogos esteroidais da androstenediona, ligando-se irreversivelmente à mesma. Os do tipo 2 são não-esteroidais e se ligam de forma reversível à enzima (tabela 1).

É fundamental ressaltar que o uso de IA deve ser restrito a mulheres após a menopausa. O seu uso na pré-menopausa pode estar associado à elevação dos níveis de estradiol e até o momento não foi testada a sua utilização nesse grupo.

FORMAS DE INCORPORAÇÃO DOS IA À ADJUVÂNCIA

Existem duas formas de incorporação dos inibidores da aromatase na adjuvância do câncer de mama:
- substituindo o tamoxifeno
- seqüencialmente ao tamoxifeno

Substituindo o tamoxifeno
ATAC

O primeiro estudo desenhado para avaliar se um IA poderia substituir ou complementar o tamoxifeno com eficácia foi o estudo ATAC.(8) As pacientes foram randomizadas após a cirurgia para cinco anos de adjuvância com tamoxifeno isolado, anastrozol isolado ou a combinação das duas drogas (fig. 3).

Figura 3. Estudo ATAC - QT - quimioterapia, RXT - radioterapia.

O estudo mostrou uma diferença pequena, porém estatisticamente significativa favorável ao anastrozol. A sobrevida livre de doença (SLD) em três anos foi de 89,4% no braço do anastrozol e de 87,4% no tamoxifeno, com risco relativo (RR) de 0,83 (p = 0,005). A combinação dos dois medicamentos não mostrou diferenças estatisticamente significativas. O anastrozol também foi superior ao tamoxifeno em termos de recorrência, com RR de 0,74 (p = 0,0002) e incidência de câncer contralateral, RR de 0,47 (p = 0,001). Houve uma tendência a um maior tempo para recidiva a distância com o IA com RR 0,84 (p = 0,06). Entretanto, não houve nenhuma diferença significativa em termos de sobrevida global (SG) e específica, porém o número destes eventos em cinco anos ainda é pequeno.

Em todos os subgrupos de pacientes com receptores hormonais positivos, o benefício em termos de tempo de recorrência foi mantido, tanto em linfonodos positivos e negativos e naquelas pacientes que receberam quimioterapia prévia ou não. Esta diferença foi ainda maior nas pacientes com RE+/RP-, quando comparado ao grupo RE+/RP+.

O perfil de toxicidade do anastrozol com relação ao tamoxifeno consiste em menos eventos tromboembólicos e isquêmicos cerebrais, menos descarga e sangramento vaginal e fogachos. A incidência de fraturas e eventos musculoesqueléticos foi significativamente maior no braço do anastrozol.

Seqüencialmente ao tamoxifeno
Estudos com duração de cinco anos

ARNO e ABCSG Trial 8

Os estudos ARNO e ABCSG Trial 8(9) foram analisados em conjunto (fig. 4).

Figura 4. Estudos ARNO e ABCSG Trial 8.

O uso de anastrozol após dois a três anos de tamoxifeno trouxe benefício em termos de SLD, com RR 0,60 (p = 0,0009), em um seguimento de 28 meses. Este benefício foi observado independentemente do status nodal ou grau tumoral.

A sobrevida livre de recorrências a distância foi melhor no grupo que permaneceu em tamoxifeno, com RR de 0,61 (p = 0,067). A sobrevida global não foi estatisticamente significativa.

O tratamento foi bem tolerado em ambos os braços, com significativamente mais fraturas com o uso do anastrozol (2,4% x 1,2%). Não houve diferença nos efeitos colaterais ginecológicos.

IES

O International Exemestano Study (IES)^(10,11) é um estudo randomizado utilizando o exemestano como inibidor de aromatase (fig. 5).

Figura 5. Estudo IES.

Os resultados após um seguimento de 37,4 meses mostram uma diferença significativa em favor do grupo experimental. A SLD aos três anos mostrou RR de 0,73, correspondendo a um p = 0,0001.

A sobrevida livre de câncer de mama também foi maior com o uso do exemestano, com RR de 0,70, (p = 0,00005).

A incidência de câncer de mama contralateral ocorreu em 20 pacientes usando tamoxifeno e em nove com exemestano (p = 0,04). A incidência de outras neoplasias (não-câncer de mama) foi menor com o uso deste IA. As causas deste achado ainda não estão bem estabelecidas. A incidência de recidivas locais e a distância também foram reduzidas com o IA.

A SG não foi estatisticamente significativa, porém apresentou uma tendência a favor do exemestano (RR 0,85, p = 0,08).

Apesar da taxa de descontinuação do IA devido aos efeitos colaterais ter sido pouco maior que no braço controle, a qualidade de vida (QV) não foi afetada.⁽¹²⁾ Um aumento não significativo de eventos tromboembólicos e cardiovasculares, exceto infarto agudo do miocárdio, ocorreu com o tamoxifeno. Os efeitos ginecológicos foram mais pronunciados com o tamoxifeno (p = 0,002), em especial o corrimento vaginal. A freqüência de diarréia grave foi pequena com exemestano. Os sintomas musculoesqueléticos favoreceram o uso do tamoxifeno.⁽¹²⁾

BIG 1-98

Trata-se de um estudo com quatro braços, avaliando o uso do IA de forma seqüencial e isolada (fig. 6).⁽¹³⁾

Figura 6. Estudo BIG 1-98.

A análise preliminar foi feita comparando o letrozol no primeiro e no terceiro braços com o tamoxifeno no segundo e quarto braços. Após um seguimento de 25,8 meses, observou-se uma diferença estatisticamente significativa em SLD a favor do letrozol. O RR foi de 0,81 (84% contra 81,4%, p = 0,003). A recidiva cumulativa de câncer de mama também foi menor no braço letrozol (10,2% e 13,6%, p = 0,0002). Observou-se que o letrozol foi particularmente importante para prevenir a recidiva a distância (4,4% e 5,8%, p = 0,006).

Em termos de segurança, os efeitos adversos tromboembólicos, sangramento vaginal e o número de biópsias de endométrio foram mais comuns com o tamoxifeno, enquanto fraturas e hipercolesterolemia foram mais detectadas com o IA. Merece atenção notar o aumento de eventos cardiovasculares sérios com o uso de letrozol quando comparado com o tamoxifeno (3,6% e 2,5%, respectivamente).

Estudos com duração superior a cinco anos
MA-17

Na tentativa de contornar o problema da resistência ao tamoxifeno e diminuir as recidivas após cinco anos, o estudo MA-17⁽¹⁴⁾ foi idealizado com o objetivo de avaliar o uso do letrozol por um período de cinco anos após o término do tamoxifeno, totalizando dez anos de hormonioterapia (fig. 7).

Figura 7. Estudo MA-17.

A SLD no braço do letrozol foi significativamente melhor, com RR de 0,57 (p = 0,00008). A SLD estimada em quatro anos foi de 93% para o letrozol e 87% para o tamoxifeno (p < 0,001).

Em análise de subgrupo pré-planejada, estratificada pelo status nodal, a diminuição no risco de recidiva foi demonstrada tanto em pacientes com linfonodo positivo quanto negativo (RR 0,60 e 0,47, respectivamente). O aumento absoluto na SLD em três anos foi de 3% nos casos com linfonodos negativos e 7% nos negativos. Recentemente, uma análise final dos dados evidenciou um benefício de sobrevida global nos pacientes com linfonodos acometidos.

Benefícios significativos em termos de redução de recidivas gerais, a distância e em mama contralateral foram observados no braço experimental.

Os efeitos colaterais foram moderados, com predomínio significativo de alterações musculoesqueléticas e fogachos para o grupo do IA. As pacientes em placebo apresentaram maior incidência de sangramento vaginal. Houve uma tendência a aumento de osteoporose no grupo do letrozol (p = 0,07), além de um aumento não-significativo no número de fraturas e eventos cardiovasculares neste grupo.

INDIVIDUALIZANDO O TRATAMENTO

Tumores RE positivo e RP negativo. Tumores HER-2 positivo

Vários estudos^(15,16) mostram que os tumores com receptor de estrógeno positivo e progesterona negativo (RE+RP-) são resistentes ao tamoxifeno. Nesse subgrupo particular, a vantagem de anastrozol sobre o tamoxifeno mostrou-se maior.⁽⁹⁾ Os tumores que apresentam positividade para o HER-2 têm de forma geral um pior prognóstico e são mais resistentes ao tratamento quimioterápico e endócrino usual.⁽¹⁷⁾ A taxa de resposta com o uso do letrozol foi mais elevada do que com o tamoxifeno (88% e 21%, p = 0,0004) na neo-adjuvância nos tumores RE+ e HER-2 +.⁽¹⁵⁾ Apesar dessas observações, a Sociedade Americana de Oncologia Clínica não recomenda a escolha de inibidor de aromatase para tratamento adjuvante do câncer de mama, baseada nesses critérios.⁽¹⁸⁾

Efeitos colaterais

Os efeitos colaterais de cada medicamento devem ser levados em conta na escolha do melhor tratamento, selecionando individualmente o melhor perfil de toxicidade para cada paciente (fig. 8). Deve-se avaliar a história médica de cada paciente e também preferências individuais. O custo também não pode ser esquecido, sendo bastante superior o custo individual dos IA.

Figura 8. Perfil de toxicidade comparativo dos inibidores de aromatase e tamoxifeno.

DISCUSSÃO

No dia-a-dia, é imprescindível, antes de iniciar a adjuvância das pacientes com câncer de mama, certificar-se sobre a positividade dos receptores hormonais. Em caso de dúvida é aconselhável mandar a peça para revisão. Somente nas pacientes após a menopausa deve ser considerado o uso dos inibidores da aromatase, individualizando-se o tratamento de acordo com risco, perfil de toxicidade, custo e momento do uso do tamoxifeno. A saúde óssea deve ser levada em conta, considerando o uso de bisfosfonatos, suplementação com cálcio, vitamina D e a prática de exercícios.

Vale ressaltar que o uso do tamoxifeno é um dos principais avanços no tratamento do câncer de mama em todos os tempos. Além disso, seu benefício se estende por ao menos dez anos após o término do seu uso e possui um perfil de efeitos colaterais já bastante conhecido. As informações a respeito dos efeitos colaterais dos IA que dispomos no momento são mais limitadas.

De uma forma prática, até que os novos estudos possam nos fornecer respostas definitivas e mais robustas, devemos sempre individualizar o tratamento. Podemos, com o auxílio das evidências atuais, apresentar algumas sugestões:

- Pacientes com risco baixo de recorrência e morte podem ser adequadamente tratadas com tamoxifeno por cinco anos
- Considerar uso de IA em pacientes com risco de recorrência e morte mais elevado (por exemplo, linfonodos comprometidos e/ou tumores grandes):

- Para aquelas pacientes que estão iniciando terapia hormonal (anastrozol por cinco anos)

- Para aquelas em curso de tamoxifeno por dois ou três anos (anastrozol ou exemestano por três ou dois anos)

- Para aquelas que terminaram tamoxifeno (cinco anos) (letrozol por cinco anos)

- Os melhores resultados obtidos com a terapia hormonal adjuvante fazem com que os benefícios adicionais resultantes da quimioterapia sejam minorados nesse grupo de pacientes.

- Os grandes avanços do tratamento do câncer de mama ocorreram através da realização de estudos clínicos. As pacientes devem ser encorajadas a participar dos mesmos em um número crescente de instituições no país que realizam pesquisa clínica.

Os inibidores da aromatase devem ser considerados no tratamento adjuvante das pacientes na pós-menopausa com câncer de mama com receptores hormonais positivos. A melhor forma de incorporá-los na prática diária aguarda definição a partir dos estudos em andamento.