NOVIDADES NO TRATAMENTO DO CANCER DE MAMAS.. MUITO INTERESSANTE. VALE A PENA LER ATÉ O FINAL.

Novidades no Tratamento do Câncer de Mama:
Os Inibidores de Aromatase


Dra. Priscila Hermont B. Gonçalves1 - Dr. José Bines2
1Oncologista Clínica da Oxion, Coordenadora da Pesquisa Clínica em Oncologia da Biocâncer,
Oncologista Clínica do Hospital da Baleia - Belo Horizonte, Minas Gerais.
2Médico do Serviço de Oncologia Clínica do Instituto Nacional de Câncer.


Dra. Priscila Hermont B. Gonçalves


INTRODUÇÃO

O objetivo da adjuvância em câncer de mama é aumentar a sobrevida daquelas pacientes submetidas à cirurgia, através da eliminação de potencial doença micrometastática. Existem diversos fatores prognósticos definidos de forma a se estimar esse risco, sendo os principais indicadores a presença de linfonodos acometidos e o tamanho tumoral. As opções de terapia adjuvante atuais em câncer de mama incluem a quimioterapia e/ou a hormonioterapia, para aquelas pacientes com tumores que expressam receptores hormonais (estrogênio e/ou progesterona).

A hormonioterapia na adjuvância até recentemente era baseada principalmente no uso de tamoxifeno por um período de cinco anos, ficando os demais tratamentos hormonais restritos aos casos de contra-indicações ao uso deste. Recentemente, entretanto, os inibidores da aromatase (IA) de terceira geração têm colocado a supremacia do tamoxifeno em cheque.

Neste artigo discutiremos alguns aspectos importantes na adjuvância hormonal, enfatizando a importância e o modo de administração da terapia hormonal, discutindo a duração do tratamento hormonal e a escolha do hormônio a ser utilizado em cada caso. A importância crescente dos IA neste cenário será especialmente abordada.


Dr. José Bines


O RECEPTOR HORMONAL

Sabe-se que cerca de 70% dos tumores de mama expressam o receptor de estrogênio (RE) e/ou o receptor de progesterona (RP),(1) tornando estas células o alvo ideal para o tratamento hormonal. Esta expressão varia de acordo com a idade, sendo mais freqüente nas mulheres com câncer de mama após a menopausa.

A presença do receptor hormonal deve ser avaliada por imunoistoquímica na peça fixada em parafina e posteriormente quantificada por patologistas treinados. Uma imunoistoquímica com pontuação maior do que 2 (correspondendo a 1 a 10% de células fracamente positivas) define positividade.(2)

O PAPEL DO TAMOXIFENO

O estrógeno desempenha um papel mitogênico no desenvolvimento do câncer de mama. Desta forma, a inibição de sua síntese ou bloqueio de sua ação são estratégias importantes no tratamento da neoplasia de mama.

O tamoxifeno age ligando-se competitivamente ao receptor de estrógeno no tecido tumoral e em outros tecidos, formando um complexo nuclear que diminui a síntese de DNA, inibe os efeitos do estrógeno e acarreta a parada de crescimento celular. É um forte antagonista do estrógeno na mama e possui efeitos agonistas fracos em diferentes tecidos (por ex.: endométrio).(2)

O uso do tamoxifeno por cinco anos, naquelas pacientes com receptor hormonal positivo ou desconhecido, mostra dados impressionantes, com diminuição de recorrência local e contralateral de 47% e redução de 26% na mortalidade, quando comparado a placebo.(4) Posteriormente observou-se que somente é efetivo nos tumores com receptores hormonais positivos, sendo ineficaz nos casos com receptores negativos.(5)

Entretanto, sua utilização não evidenciou benefício além dos cinco anos de uso, pelo contrário. O estudo NSABP B-14 (fig. 1) mostrou que seu uso por um total de dez anos acarretou um decréscimo na sobrevida livre de doença. É possível que isso se deva ao desenvolvimento de ação agonista do tamoxifeno na mama após um determinado período.(6)


Figura 1. Recidiva e mortalidade por
câncer de mama ao longo dos anos -
Oxford Overview


Um número significativo de pacientes ainda apresenta recidiva do câncer de mama nos anos iniciais e nos cinco anos seguintes ao término da adjuvância. Este foi o cenário no qual os estudos com os IA se inseriram.

O PAPEL DOS INIBIDORES DE AROMATASE

Os inibidores da aromatase (IA) são moléculas que atuam inibindo a enzima (aromatase) responsável pela conversão periférica de androstenediona e testosterona em estradiol e estrona (fig. 2). Ao contrário do tamoxifeno, os IA não possuem atividade agonista.(7)


Figura 2. Síntese de esteróides e atuação
dos inibidores da aromatase.


Existem várias gerações de IA disponíveis no mercado atualmente, sendo classificados em geração, de acordo com a sua ordem de desenvolvimento clínico e em tipos, de acordo com o mecanismo de ação. Os do tipo 1 são análogos esteroidais da androstenediona, ligando-se irreversivelmente à mesma. Os do tipo 2 são não-esteroidais e se ligam de forma reversível à enzima (tabela 1).


É fundamental ressaltar que o uso de IA deve ser restrito a mulheres após a menopausa. O seu uso na pré-menopausa pode estar associado à elevação dos níveis de estradiol e até o momento não foi testada a sua utilização nesse grupo.

FORMAS DE INCORPORAÇÃO DOS IA À ADJUVÂNCIA

Existem duas formas de incorporação dos inibidores da aromatase na adjuvância do câncer de mama:
- substituindo o tamoxifeno
- seqüencialmente ao tamoxifeno

Substituindo o tamoxifeno
ATAC

O primeiro estudo desenhado para avaliar se um IA poderia substituir ou complementar o tamoxifeno com eficácia foi o estudo ATAC.(8) As pacientes foram randomizadas após a cirurgia para cinco anos de adjuvância com tamoxifeno isolado, anastrozol isolado ou a combinação das duas drogas (fig. 3).


Figura 3. Estudo ATAC -
QT - quimioterapia, RXT - radioterapia.



O estudo mostrou uma diferença pequena, porém estatisticamente significativa favorável ao anastrozol. A sobrevida livre de doença (SLD) em três anos foi de 89,4% no braço do anastrozol e de 87,4% no tamoxifeno, com risco relativo (RR) de 0,83 (p = 0,005). A combinação dos dois medicamentos não mostrou diferenças estatisticamente significativas. O anastrozol também foi superior ao tamoxifeno em termos de recorrência, com RR de 0,74 (p = 0,0002) e incidência de câncer contralateral, RR de 0,47 (p = 0,001). Houve uma tendência a um maior tempo para recidiva a distância com o IA com RR 0,84 (p = 0,06). Entretanto, não houve nenhuma diferença significativa em termos de sobrevida global (SG) e específica, porém o número destes eventos em cinco anos ainda é pequeno.

Em todos os subgrupos de pacientes com receptores hormonais positivos, o benefício em termos de tempo de recorrência foi mantido, tanto em linfonodos positivos e negativos e naquelas pacientes que receberam quimioterapia prévia ou não. Esta diferença foi ainda maior nas pacientes com RE+/RP-, quando comparado ao grupo RE+/RP+.

O perfil de toxicidade do anastrozol com relação ao tamoxifeno consiste em menos eventos tromboembólicos e isquêmicos cerebrais, menos descarga e sangramento vaginal e fogachos. A incidência de fraturas e eventos musculoesqueléticos foi significativamente maior no braço do anastrozol.

Seqüencialmente ao tamoxifeno
Estudos com duração de cinco anos

ARNO e ABCSG Trial 8

Os estudos ARNO e ABCSG Trial 8(9) foram analisados em conjunto (fig. 4).


Figura 4. Estudos ARNO e ABCSG Trial 8.


O uso de anastrozol após dois a três anos de tamoxifeno trouxe benefício em termos de SLD, com RR 0,60 (p = 0,0009), em um seguimento de 28 meses. Este benefício foi observado independentemente do status nodal ou grau tumoral.

A sobrevida livre de recorrências a distância foi melhor no grupo que permaneceu em tamoxifeno, com RR de 0,61 (p = 0,067). A sobrevida global não foi estatisticamente significativa.

O tratamento foi bem tolerado em ambos os braços, com significativamente mais fraturas com o uso do anastrozol (2,4% x 1,2%). Não houve diferença nos efeitos colaterais ginecológicos.

IES

O International Exemestano Study (IES)(10,11) é um estudo randomizado utilizando o exemestano como inibidor de aromatase (fig. 5).


Figura 5. Estudo IES.


Os resultados após um seguimento de 37,4 meses mostram uma diferença significativa em favor do grupo experimental. A SLD aos três anos mostrou RR de 0,73, correspondendo a um p = 0,0001.

A sobrevida livre de câncer de mama também foi maior com o uso do exemestano, com RR de 0,70, (p = 0,00005).

A incidência de câncer de mama contralateral ocorreu em 20 pacientes usando tamoxifeno e em nove com exemestano (p = 0,04). A incidência de outras neoplasias (não-câncer de mama) foi menor com o uso deste IA. As causas deste achado ainda não estão bem estabelecidas. A incidência de recidivas locais e a distância também foram reduzidas com o IA.

A SG não foi estatisticamente significativa, porém apresentou uma tendência a favor do exemestano (RR 0,85, p = 0,08).

Apesar da taxa de descontinuação do IA devido aos efeitos colaterais ter sido pouco maior que no braço controle, a qualidade de vida (QV) não foi afetada.(12) Um aumento não significativo de eventos tromboembólicos e cardiovasculares, exceto infarto agudo do miocárdio, ocorreu com o tamoxifeno. Os efeitos ginecológicos foram mais pronunciados com o tamoxifeno (p = 0,002), em especial o corrimento vaginal. A freqüência de diarréia grave foi pequena com exemestano. Os sintomas musculoesqueléticos favoreceram o uso do tamoxifeno.(12)

BIG 1-98

Trata-se de um estudo com quatro braços, avaliando o uso do IA de forma seqüencial e isolada (fig. 6).(13)


Figura 6. Estudo BIG 1-98.


A análise preliminar foi feita comparando o letrozol no primeiro e no terceiro braços com o tamoxifeno no segundo e quarto braços. Após um seguimento de 25,8 meses, observou-se uma diferença estatisticamente significativa em SLD a favor do letrozol. O RR foi de 0,81 (84% contra 81,4%, p = 0,003). A recidiva cumulativa de câncer de mama também foi menor no braço letrozol (10,2% e 13,6%, p = 0,0002). Observou-se que o letrozol foi particularmente importante para prevenir a recidiva a distância (4,4% e 5,8%, p = 0,006).

Em termos de segurança, os efeitos adversos tromboembólicos, sangramento vaginal e o número de biópsias de endométrio foram mais comuns com o tamoxifeno, enquanto fraturas e hipercolesterolemia foram mais detectadas com o IA. Merece atenção notar o aumento de eventos cardiovasculares sérios com o uso de letrozol quando comparado com o tamoxifeno (3,6% e 2,5%, respectivamente).

Estudos com duração superior a cinco anos
MA-17

Na tentativa de contornar o problema da resistência ao tamoxifeno e diminuir as recidivas após cinco anos, o estudo MA-17(14) foi idealizado com o objetivo de avaliar o uso do letrozol por um período de cinco anos após o término do tamoxifeno, totalizando dez anos de hormonioterapia (fig. 7).


Figura 7. Estudo MA-17.


A SLD no braço do letrozol foi significativamente melhor, com RR de 0,57 (p = 0,00008). A SLD estimada em quatro anos foi de 93% para o letrozol e 87% para o tamoxifeno (p < 0,001).

Em análise de subgrupo pré-planejada, estratificada pelo status nodal, a diminuição no risco de recidiva foi demonstrada tanto em pacientes com linfonodo positivo quanto negativo (RR 0,60 e 0,47, respectivamente). O aumento absoluto na SLD em três anos foi de 3% nos casos com linfonodos negativos e 7% nos negativos. Recentemente, uma análise final dos dados evidenciou um benefício de sobrevida global nos pacientes com linfonodos acometidos.

Benefícios significativos em termos de redução de recidivas gerais, a distância e em mama contralateral foram observados no braço experimental.

Os efeitos colaterais foram moderados, com predomínio significativo de alterações musculoesqueléticas e fogachos para o grupo do IA. As pacientes em placebo apresentaram maior incidência de sangramento vaginal. Houve uma tendência a aumento de osteoporose no grupo do letrozol (p = 0,07), além de um aumento não-significativo no número de fraturas e eventos cardiovasculares neste grupo.

INDIVIDUALIZANDO O TRATAMENTO

Tumores RE positivo e RP negativo. Tumores HER-2 positivo

Vários estudos(15,16) mostram que os tumores com receptor de estrógeno positivo e progesterona negativo (RE+RP-) são resistentes ao tamoxifeno. Nesse subgrupo particular, a vantagem de anastrozol sobre o tamoxifeno mostrou-se maior.(9) Os tumores que apresentam positividade para o HER-2 têm de forma geral um pior prognóstico e são mais resistentes ao tratamento quimioterápico e endócrino usual.(17) A taxa de resposta com o uso do letrozol foi mais elevada do que com o tamoxifeno (88% e 21%, p = 0,0004) na neo-adjuvância nos tumores RE+ e HER-2 +.(15) Apesar dessas observações, a Sociedade Americana de Oncologia Clínica não recomenda a escolha de inibidor de aromatase para tratamento adjuvante do câncer de mama, baseada nesses critérios.(18)

Efeitos colaterais

Os efeitos colaterais de cada medicamento devem ser levados em conta na escolha do melhor tratamento, selecionando individualmente o melhor perfil de toxicidade para cada paciente (fig. 8). Deve-se avaliar a história médica de cada paciente e também preferências individuais. O custo também não pode ser esquecido, sendo bastante superior o custo individual dos IA.


Figura 8. Perfil de toxicidade comparativo
dos inibidores de aromatase e tamoxifeno.


DISCUSSÃO

No dia-a-dia, é imprescindível, antes de iniciar a adjuvância das pacientes com câncer de mama, certificar-se sobre a positividade dos receptores hormonais. Em caso de dúvida é aconselhável mandar a peça para revisão. Somente nas pacientes após a menopausa deve ser considerado o uso dos inibidores da aromatase, individualizando-se o tratamento de acordo com risco, perfil de toxicidade, custo e momento do uso do tamoxifeno. A saúde óssea deve ser levada em conta, considerando o uso de bisfosfonatos, suplementação com cálcio, vitamina D e a prática de exercícios.

Vale ressaltar que o uso do tamoxifeno é um dos principais avanços no tratamento do câncer de mama em todos os tempos. Além disso, seu benefício se estende por ao menos dez anos após o término do seu uso e possui um perfil de efeitos colaterais já bastante conhecido. As informações a respeito dos efeitos colaterais dos IA que dispomos no momento são mais limitadas.

De uma forma prática, até que os novos estudos possam nos fornecer respostas definitivas e mais robustas, devemos sempre individualizar o tratamento. Podemos, com o auxílio das evidências atuais, apresentar algumas sugestões:

- Pacientes com risco baixo de recorrência e morte podem ser adequadamente tratadas com tamoxifeno por cinco anos
- Considerar uso de IA em pacientes com risco de recorrência e morte mais elevado (por exemplo, linfonodos comprometidos e/ou tumores grandes):

- Para aquelas pacientes que estão iniciando terapia hormonal (anastrozol por cinco anos)

- Para aquelas em curso de tamoxifeno por dois ou três anos (anastrozol ou exemestano por três ou dois anos)

- Para aquelas que terminaram tamoxifeno (cinco anos) (letrozol por cinco anos)

- Os melhores resultados obtidos com a terapia hormonal adjuvante fazem com que os benefícios adicionais resultantes da quimioterapia sejam minorados nesse grupo de pacientes.

- Os grandes avanços do tratamento do câncer de mama ocorreram através da realização de estudos clínicos. As pacientes devem ser encorajadas a participar dos mesmos em um número crescente de instituições no país que realizam pesquisa clínica.

Os inibidores da aromatase devem ser considerados no tratamento adjuvante das pacientes na pós-menopausa com câncer de mama com receptores hormonais positivos. A melhor forma de incorporá-los na prática diária aguarda definição a partir dos estudos em andamento.

2 comentários:

Luis 13 de maio de 2010 05:46  

Matéria interessante,mas muito cientifico,acredito que algumas pessoas nao irao entender alguns termos médicos descritos.Mas dá para pegar a essencia dele,pela maior parte descrita.Bom informativo que vc postou Rosa

Anônimo 12 de abril de 2011 13:19  

Fiquei muito decepcionada ao verificar que a matéria exposta aqui é a mesma postada em outro site em abril/2005.
http://www.praticahospitalar.com.br/pratica%2038/paginas/materia%2001-38.html.
Lamentável

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